乾隆年間，清廷解除攜眷渡台禁令，閩、粵兩籍漢民移台日眾，並在西部平原大肆拓墾。由於移墾開發殆盡，漢民便沿著河谷溯溪開拓，逐步在低階河位和丘陵地區拓殖，尤其埔里盆地土地膏腴，久為漢民覬覦。清咸豐七年(1857)有泉州人鄭勤先，率領壯丁進入埔里盆地，欲與平埔族人交易遭到抗拒，但彼等發現埔里雖在群山之中，平原寬廣，土地膏美，且平埔族人不善耕稼，喜好狩獵，所以他將漢名改為平埔族名，易遷民俗，獲平埔族人之信任。至此閩籍漢人趁機遷入，加上平埔族人與外界交流為時勢所趨，漢人聞風前來日多，且移入者以商賈為主，未幾遂形成街肆於埔里社。隨著漢番的商品交易，在原埔里社之北部，以及大肚遂形成小街市。同治六年(1867年)，同治六年美船羅巴號在台灣南端為土著所殺，美方卻舉兵犯台。引起台灣領權爭論。

同治十三年(1874年)，日本籍口牡丹社土著殺害琉球船員，舉兵犯台。這種外交情勢迫使清廷厲行「開山撫番」的措施。從前不准人民渡台及私入番境各條禁例，全部開放。並將駐鹿港之「北路理番同知」改為「中路撫民理番同知」移駐埔里社，正式成立埔里社廳」，其管轄的區域西至今雙冬火焰山，南至濁水溪上游今集集一帶，北港溪上游，東接內山。並派吳光亮督軍三營開山撫番，並設撫墾委員，籌措撫墾事宜。

光緒四年](1878年)台灣鎮總兵吳光亮為維護地方治安，防範生番侵擾，遂奏准構築土城、衙署，並就埔里社屯兵，配以民伕，構築完整的土垣，周圍以五百丈為率，號稱「大埔城」。城牆深一丈六、寬一丈，土牆外留地基數丈，環繞護城濠溝，並在東、西、南、北四方，各設城門，城外壕溝上各架一座吊橋，由衛卒輪流看守，日夜嚴防生番來襲及監視來往，自此埔里社廳官府衙署，與北路協鎮府，皆設在大埔城內，大埔城成為開山撫番的政治和軍事重地。環城四週的大肚城、恆吉城、林仔城、枇杷城、四角城、守城等漢人附居的平埔族聚落，亦設有土垣，環植刺竹 以防範番人。

清廷以「屯兵」與「精兵」奠定埔里盆地的統治基礎，再以「隘制」，延長隘勇線，與撫墾措施，防範番人之襲擊，並以「社學」與「保甲制」實施教育與政務。持著鋤犁的閩籍漢人，和拿著斧鋸的粵籍客家人，進入埔里盆地拓墾，其闢水利、種水稻、建廟興學、伐樟熬腦，使得埔里盆地成為平埔族人與漢人的角逐之地，漢人再挾著高文明優勢，主導平埔族人接受漢化，先住民族與平埔族群的固有文化，則因埔里盆地人文環境的社會變異，而加速滅絕。其語言及風俗習慣亦逐步消失。尤有甚者，漢人以累積的經濟資本，大量收購平埔族群的土地，是故平埔族群淪為弱勢族群，埔里盆地完全被漢人所征服。

漢人入墾埔里，主要是以稻作生產、山林生產和伐樟熬腦為主要生計。人口的增加和供需市場的形成，也加速商肆的興起，隨著農產品與商品的互動交易，埔里盆地的人文景觀和地理空間亦逐漸形成以村域和信仰圈等的社會結構關係。一般而言，閩籍泉州人多聚居於大肚城街，埔里社街和大埔城街地，漳州人則依附位於低位河階平原地帶的平埔族聚落，客家人則在盆地東北角山麓之內埔，小埔社牛坑滴水高位河階平原地或丘陵地建立農墾聚落。